Дефицит витамина д у женщин

Предлагаем вашему вниманию статью на тему: "Дефицит витамина д у женщин" от профессиональных спортсменов, их тренеров и врачей. Статья будет полезна как новичкам, так и опытным спортсменам. Все вопросы можно задать в комментариях или на странице контактов.

Авторы:

Вейсел Кидир,
Атила Альтунтас,
Салих Инал,
Абдулла Акпинар,
Хикмет Орхан,
Мехмет Тугрул Сезер.

Отделение нефрологии,
кафедра медицины внутренних органов,
Медицинский факультет Университета
им.Сулеймана Демиреля,Испарта,
Турция; Кафедра психиатрии,
Медицинский факультет Университета
им.Сулеймана Демиреля, Испарта,
Турция; Кафедра общественного здравоохранения,
Медицинский факультет Университета
им.Сулеймана Демиреля, Испарта, Турция

Сексуальная дисфункция
у пациентов на диализе:
играет ли роль дефицит
витамина D?

Резюме

Сексуальная дисфункция и дефицит витамина D широко распространены среди пациентов, находящихся на диализе. Низкий уровень витамина D связан со многими заболеваниями. Насколько нам известно, взаимосвязь между витамином D и сексуальной дисфункцией у пациентов при диализе прежде не освещалась в научной литературе. 37 пациентов с дефицитом витамина D, проходивших диализ, получали по 50.000 МЕ холекальциферола в неделю перорально в течение 3 месяцев, после чего каждую следующую неделю получали дозировку по 10.000 МЕ в течение еще 3 месяцев. Все пациенты исходно и через 6 месяцев исследования заполняли следующие тесты-опросники: Аризонская шкала сексуального опыта (ASEX), Больничная шкала тревоги и депрессии (HADS), Питсбургский индекс качества сна (PSQI). Коэффициенты сексуальной дисфункции, плохого качества сна, беспокойства и депрессии у всех пациентов составили 83,7%, 45,9%, 18,9% и 48,6%, соответственно. Было обнаружено, что показатели опросника ASEX положительно коррелируют с возрастом и отрицательно коррелируют с уровнями 25(OH)D и альбумина в сыворотке крови. После лечения холекальциферолом уровень 25(OH)D значительно вырос, однако никаких значимых изменений ни по каким параметрам не наблюдалось. В ходе многовариантного линейного регрессивного анализа было обнаружено, что возраст и уровень 25(OH)D являются независимыми предикторами общего показателя по опроснику ASEX. Дефицит витамина D, по-видимому, способствует сексуальной дисфункции у пациентов на диализе. Однако в этом исследовании наблюдалось следующее: заместительная терапия холекальциферолом, применявшаяся у пациентов на диализе с дефицитом витамина D, не приводит к каким-либо существенным изменениям сексуальной функции.

Введение

Дефицит витамина D и сексуальная дисфункция (СД) широко распространены среди пациентов с хронической почечной недостаточностью. Сексуальная дисфункция, как правило, многофакторна и первично является органической по происхождению. Что касается органических причин известно, что первично она имеет сосудистую этиологию. Однако не известно, есть ли связь между уровнем 25(OH)D в сыворотке и наличием или частотой сексуальной дисфункции у пациентов на диализе. Кроме того, воздействие добавок витамина D также не ясно.

Мы ставили целью оценить взаимосвязь между уровнем 25(OH)D в сыворотке, сексуальной дисфункцией и изменениями в сексуальных функциях после заместительной терапии холекальциферолом.

Материалы и методы

Участники

Это проспективное одноцентровое исследование включало пациентов, проходивших диализ в отделении диализа больницы Университета им.Сулеймана Демиреля, Испарта, Турция. На пригодность для данного исследования были оценены 70 пациентов в возрасте 18 лет или старше, женатых, сексуально активных, способных к коммуникации и находившихся на диализе в течение предшествующих 3 месяцев. Критериями исключения из исследования были: саркоидоз, нефролитиаз, хроническая диарея и мальабсорбция в истории болезни, скорректированный уровень кальция в сыворотке (≤ 10,2 мг/дл, уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) в сыворотке < 150 пг/мл, прохождение диализа менее 3 месяцев и отказ от участия в исследовании. По этим критериям из исследования были исключены 12 пациентов. Был исследован уровень 25(OH)D в сыворотке 58 пациентов. У 57 пациентов наблюдался дефицит витамина D, однако 21 пациент не согласился на участие в исследовании. Информированное согласие было получено у 37 пациентов, проходивших диализ, и исследование было завершено за 6 месяцев. Исследование было одобрено Местным медицинским комитетом по этике. Демографические данные, данные о первичной почечной недостаточности, продолжительности диализа и сопутствующих заболеваниях и принимавшихся медикаментах были получены ретроспективно из больничных записей.

Измерения

В начале исследования и через 6 месяцев определялись следующие лабораторные параметры: уровни 25(OH)D, кальция в сыворотке, фосфора в сыворотке, интактного паратиреоидного гормона (иПТГ), альбумина, мочевой кислоты и гемоглобина. Значения Kt/v были также вычислены для всех пациентов с точки зрения достаточности диализа. Все пациенты заполнили опросники Аризонской шкалы сексуального опыта (ASEX), Больничной шкалы тревоги и депрессии (HADS) и Питсбургского индекса качества сна (PSQI) в начале и через 6 месяцев исследования под наблюдением психиатра.

Определение дефицита витамина D и применение холекальциферола

Уровень 25(OH)D в сыворотке крови ниже 30 нг/мл считался признаком дефицита витамина D, и пациентам с этим показателем рекомендовалось лечение холекальциферолом. 37 пациентов согласились с этой терапией, 21 отказались от лечения. Лечение проводилось с учетом рекомендаций Гарсия-Лопеса и др., то есть при дозировке 50.000 МЕ в неделю в течение 3 месяцев, после чего каждую следующую неделю получали дозировку по 10.000 МЕ в течение еще 3 месяцев для пациентов, у которых уровень 25(OH)D в сыворотке был ниже 15 нг/мл, и при дозировке 10.000 МЕ в неделю в течение 6 месяцев для пациентов, у которых уровень 25(OH)D в сыворотке составлял 15-30 нг/мл.

Лабораторный анализ

Результаты биохимического анализа сыворотки крови определялись с помощью автоматического анализатора Beckman Coulter AU 5800 (Майами, США) с функцией спектрофотометрической обработки. Полный анализ крови измерялся с помощью гематологического анализатора Beckman Coulter Gen-S (Майами, США). Уровень интактного ПТГ в сыворотке оценивался с помощью хемилюминесцентного метода при использовании анализатора Immulite 2000 (лос-Анжелес, США). Уровень 25(OH)D в сыворотке анализировался при помощи Электронного хемилюминесцентного иммунологического теста (ECLIA).

Статистический анализ

Статистический анализ проводился с помощью программы «Статистический пакет для социальных наук» (SPSS, версия 18, произв. Чикаго, Иллинойс). Параметрические непрерывные переменные были представлены как среднее значение ± стандартное отклонение (СО). Категориальные переменные были показаны как частота и процентное соотношение. Мы оценили различия между исходными величинами и величинами, полученными через 6 месяцев лечения, использовав двухвыборочный Т-критерий Стьюдента. Для определения взаимосвязи между непрерывными переменными были использованы коэффициент корреляции Пирсона или коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Независимые взаимосвязи общего показателя по опроснику ASEX рассматривались с помощью многофакторного линейного регрессионного анализа. В ходе многофакторного линейного регрессионного анализа зависимой переменной был общий показатель по опроснику ASEX; независимыми переменными являлись возраст, уровни ПТГ, 25(OH)D, гемоглобина, альбумина и Kt/v при первой модели. Многофакторный регрессионный анализ осуществлялся путем алгоритма «обратного» хода, а значимых переменных представлены в конечной модели. Все значения Р вычислялись как двусторонние, значение Р < 0,05 рассматривалось как значимое с доверительным интервалом (ДИ) на уровне 95%.

Результаты

Исходные клинические и лабораторные показатели 37 пациентов (15 из них на гемодиализе, 22 из них – перитонеальном диализе) продемонстрированы в Таблице 1. Средний уровень 25(OH)D в сыворотке пациентов был 7,5 ± 5,8 нг/мл. 67,6% пациентов (25 из 37 чел.) проходили активную терапию витамином D. 73% пациентов (27 из 37 чел.) принимали эритропоэтин. Когда были оценены основные данные по всем пациентам, обнаружилось, что: у 86,5% из них (32 из 37 чел.) присутствует сексуальная дисфункция. Плохое качество сна было обнаружено у 45,9% (17 из 37 чел.), тревожные расстройства – у 18,9% (7 из 37 чел.), депрессия – у 48,6% (18 из 37 чел.). Распространенность сексуальной дисфункции составила 73,3% у мужчин и 95% у женщин (Р = 0,001). При этом, среди пациентов с перитонеальным диализом сексуальная дисфункция наблюдалась у 81,8%, а у пациентов с гемодиализом – у 93,3% (Р = 0,031).

Читайте так же:  Какой l карнитин самый лучший для жиросжигания?

Заместительная терапия холекальциферолом была прописана 37 пациентам, которые согласились с этим лечением. Сравнение данных участников исследования до и после лечения показано в Таблице 2. После 6 месяцев заместительной терапии, уровень 25(OH)D в сыворотке достиг намеченного уровня (≥ 30 нг/мл) у 54,1% пациентов. В плане уровней 25(OH)D в сыворотке и альбумина в сыворотке наблюдалось существенное увеличение (Р = 0,001 и Р = 0,033, соответственно). Заметно было также значительное снижение уровня гемоглобина (Р = 0,001). В частоте сексуальной дисфункции никаких значительных изменений не наблюдалось (Р > 0,05). Никаких крупных изменений в показателях и частоте сексуальной дисфункции, несмотря на уровень витамина D, достигал ли он намеченной величины или нет, у пациентов не было обнаружено (Р > 0,05). При обследовании к концу 5-го месяца лечения наблюдалось, что: показатели депрессии, тревожности и сна не претерпели значительных изменений по сравнению с исходными показателями (Р > 0,05 по всем трем параметрам). Было значительное снижение уровня гемоглобина (с 11,5 ± 1,2 до 10,6 ± 1,6 г/дл, Р = 0,001), помимо легкого, но не значимого снижения применения эритропоэтина (с 73% до 56,8%, Р = 0,07) при сравнении исходных данных и данных после 6-месячного наблюдения.

Общий показатель по опроснику ASEX позитивно коррелировался с возрастом (r = 0,372, Р = 0,023) и негативно коррелировался с уровнем альбумина в сыворотке (r = 0,357, Р = 0,030) уровнем 25(OH)D (r = 0,392, Р = 0,016). (Рисунок 1; Таблица 3).

В ходе многофакторного линейного регрессионного анализа зависимой переменной являлся общий показатель по опроснику ASEX, а независимыми переменными – возраст, уровни ПТГ, 25(OH)D, гемоглобина, альбумина и Kt/v при первой модели. Многофакторный регрессионный анализ осуществлялся с помощью алгоритма «обратного» хода, а при конечной модели представлены значимые переменные. В ходе многофакторного регрессионного анализа возраст и уровень 25(OH)D оказались независимыми предикторами общего показателя по опроснику ASEX (в = 0,342, Р = 0,059, ДИ = -1,059 до -0,014, и в = -0,346, Р = 0,045, ДИ = -0,006 до 0,299, соответственно). Результаты многофакторного линейного регрессионного анализа для клинических и демографических параметров в отношении общего показателя опросника ASEX (R2 модели: 0,248) представлены в Таблице 4.

Обсуждение

Наши результаты показали, что сексуальная дисфункция связана с низким уровнем 25(OH)D в сыворотке, а также с возрастом и неправильным питанием. Было обнаружено, что сексуальная дисфункция более часто встречается у женщин, чем у мужчин, и более часто встречается у пациентов на геподиализе, чем у пациентов на перитонеальном диализе. Другим заметным результатом нашего исследования стал тот факт, что не наблюдалось никаких значительных изменений в отношении сексуальной дисфункции у лиц после заместительной терапии холекальциферолом.

В исследованиях документально доказано, что 40-100% пациентов с хронической почечной недостаточностью имеют дефицит витамина D или нехватку витамина D. Низкий уровень витамина D был связан со многими хроническими состояниями и заболеваниями, такими как гипертония, эндотелиальная дисфункция, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, ожирение, рак прямой кишки, депрессия, рассеянный склероз, фибромиалгия, шизофрения и болезнь Паркинсона. В нашем исследовании было обнаружено, что уровень 25(OH)D является независимым предиктором сексуальной дисфункции. Насколько нам известно, именно этот вывод делался в первое время.

Сексуальная дисфункция является распространенной проблемой у пациентов, находящихся на диализе. Согласно научной литературе, в двух разных исследованиях приводится коэффициент сексуальной дисфункции 70% и 74%. В исследовании Турка и др. обнаружен примерно равный коэффициент эректильной дисфункции у пациентов с гемодиализом и у пациентов с перитонеальным диализом (71% для пациентов на гемодиализе и 80% для пациентов на перитонеальном диализе). В нашем исследовании был выявлен коэффициент сексуальной дисфункции 86,5%. Чаще всего сексуальная дисфункция встречалась у пациентов, находившихся на гемодиализе.

Сексуальная дисфункция является обычно многофакторным явлением. В научной литературе констатировалось, что люди с сексуальной дисфункцией более подвержены тревоге и депрессии. В настоящем исследовании у большинства пациентов наблюдались депрессия и плохое качество сна. Иными словами, сексуальная дисфункция ухудшается по мере роста депрессии и нарушений сна. Поскольку растущий показатель сна мог быть приписан болезненному состоянию, сексуальная дисфункция не изменилась в позитивную сторону после лечения холекальциферолом.

В исследовании А.Блумберга и др. 1980 г. лечение пациентов с вторичным гиперпаратиреозом в ходе 2-х – 4-х месячного курса приема 1,25(OH)2D3 не усугубило сексуальную дисфункцию. В этом исследовании уровень 25(OH)D не был исследован. Мы наблюдали результат, при котором заместительная терапия холекальциферолом не улучшила сексуальную дисфункцию у пациентов на диализе с дефицитом витамина D. Мы решили, что этот результат может происходить от того факта, что уровень 25(OH)D не достигает намеченной величины примерно у половины пациентов. Кроме того, вероятные изменения в сосудистой структуре из-за уремии, снижения уровня гемоглобина и ухудшения показателей качества сна могли бы также способствовать неблагоприятному результату. Поэтому мы делаем вывод, что вероятный позитивный эффект заместительной терапии витамином D мог быть нейтрализован.

Наше исследование ограничено тем, что у нас не было контрольной группы здоровых испытуемых, не было оценки уровней тестостерона и эстрогена в сыворотке, и имелось ограниченное количество пациентов.

Следовательно, есть взаимосвязь между низким уровнем 25(OH)D в сыворотке и сексуальной дисфункцией у пациентов, проходящих диализ. Одно лишь лечение холекальциферолом, использованное нами, по-видимому, оказалось неэффективным для улучшения сексуальных функций. Однако, чтобы прояснить этот вопрос, требуются рандомизированные исследования с контрольной группой и большим количеством пациентов.

Таблица 1. Исходные демографические и лабораторные показатели пациентов.

ПоказателиСреднее значение + СОКоличество (%)
Возраст (в годах)52,7 ± 17,3
Пол
Мужской15 (40,5)
Женский22 (59,5)
Тип диализа
Гемодиализ15 (40,5)
Перитонеальный диализ22 (59,5)
Продолжительность диализа (в месяцах)53,8 ± 53,6
25(OH)D, нг/мл7,6 ± 5,9
Гемоглобин, г/дл11,5 ± 1,2
Альбумин, г/дл3,6 ± 0,4
Кальций, мг/дл8,61 ± 1,05
Фосфор, мг/дл4,98 ± 1,14
Мочевая кислота, мг/дл5,67 ± 1,21
Интактный ПТГ, пг/мл573 ± 368
Kt/v1,97 ± 0,78
Применение кальцитриола25 (67,6)
Применение эритропоэтина27 (73)
Сахарный диабет7 (18,9)
Гипертония23 (62,2)
Ишемическая болезнь сердца3 (8,1)

Сокращения:

25(OH)D = уровень 25(OH) витамина D

ПТГ = паратиреоидный гормон

Kt/v = показатель достаточности диализа

Таблица 2. Сравнение показателей до и после лечения участников исследования.

ПоказателиИсходные (37 чел.)Через 6 мес. (37 чел.)Значение Р
25(OH)D, нг/мл7,6 ± 5,931,8 ± 16,5< 0,001
Гемоглобин, г/дл11,5 ± 1,210,6 ± 1,60,001
Альбумин, г/дл3,6 ± 0,43,7 ± 0,40,033
Кальций, мг/дл8,61 ± 1,058,76 ± 1,050,121
Фосфор, мг/дл4,98 ± 1,144,87 ± 1,290,571
Мочевая кислота, мг/дл5,67 ± 1,215,65 ± 1,060,764
Интактный ПТГ, пг/мл573 ± 368505 ± 3670,093
Kt/v1,9 ± 0,82,1 ± 1,20,264
Общий показатель по опроснику ASEX20,08 ± 7,7222,2 ± 7,100,091
Показатель депрессии7,5 ± 3,608,2 ± 3,880,225
Показатель тревожности7,5 ± 4,047,2 ± 3,780,774
Показатель сна5,5 ± 2,637,3 ±3,700,013
Сексуальная дисфункция, чел. (%)32 (86,5)34 (91,9)0,687*
Депрессия, чел. (%)18 (48,6)19 (51,3)1,000*
Тревожность, чел. (%)7 (18,9)6 (16,2)1,000*
Нарушение сна, чел. (%)17 (45,9)25 (67,5)0,092*
Применение кальцитриола, чел. (%)25 (67,6)26 (70,2)1,000*
Применение эритропоэтина, чел. (%)27 (73)21 (56,8)0,070*
Читайте так же:  Креатин норма у женщин по возрасту

Сокращения:

Значение Р = уровень значимости

25(OH)D = уровень 25(OH) витамина D

Kt/v = показатель достаточности диализа

ASEX = опросник Аризонской шкалы сексуального опыта

* Данные значения Р получены с помощью критерия Макнемара

Рисунок 1. Корреляция между общим показателем Аризонской шкалы сексуального опыта (ASEX) и уровнем 25(OH) витамина D.

По вертикали: Общий показатель шкалы ASEX

По горизонтали: уровень витамина D

Таблица 3. Корреляционный анализ общего показателя ASEX и значимых факторов (37 чел.).

ФакторыrP
25(OH)D-0,3920,016
Возраст0,3720,023
Показатель сна0,0580,739
Показатель тревожности0,0830,629
Показатель депрессии0,1650,337
Гемоглобин-0,2000,236
Альбумин-0,3570,030
Интактный ПТГ0,0330,847
Kt/v-0,0890,611

Сокращения:

ASEX = опросник Аризонской шкалы сексуального опыта

r = коэффициент корреляции

Р = уровень значимости

25(OH)D = уровень 25(OH) витамина D

Kt/v = показатель достаточности диализа

Таблица 4. Результаты многовариантного линейного регрессионного анализа клинических и демографических параметров относительно общего показателя шкалы ASEX (R2 модели: 0,248).
ПеременнаявР95% доверительный интервал (ДИ)
Возраст0,3240,059-1,059 до -0,014
25(OH)D-0,3460,045-0,006 до 0,299

В ходе многофакторного линейного регрессионного анализа зависимой переменной являлся общий показатель по опроснику ASEX, а независимыми переменными – возраст, уровни ПТГ, 25(OH)D, гемоглобина, альбумина и Kt/v при первой модели. Многофакторный регрессионный анализ осуществлялся с помощью алгоритма «обратного» хода, а при конечной модели представлены значимые переменные.

Шепелькевич А.П.

Белорусский государственный медицинский университет

Демографические изменения, произошедшие в последние десятилетия ХХ в. и продолжающиеся в ХХI в., среди которых – заметное увеличение продолжительности жизни населения и количества лиц в популяции старше 50 лет, во многом обусловили повышение внимания медицинской общественности к проблеме неинфекционных заболеваний, являющихся основной причиной смертности в современной мире. В структуре неинфекционных заболеваний остеопороз (ОП) занимает одну из ведущих позиций, наряду с кардиоваскулярной патологией, онкологическими заболеваниями и сахарным диабетом. Медико-социальная значимость ОП обусловлена его тяжелыми осложнениями – переломами костей скелета вследствие минимальной травмы . Эксперты ВОЗ подчеркивают необходимость разработки глобальной стратегии по контролю над заболеваемостью ОП, выделяя в качестве основных три направления: ранняя диагностика, профилактика и лечение . Стратегия профилактики разрабатывалась с учетом особенностей формирования костной-мышечной системы, ее эволюции в течение жизни, патофизиологии ОП, и заключается в формировании прочного скелета, предотвращение или замедление потерь костной массы и предупреждение переломов . Основной целью профилактики и лечения ОП является снижение частоты переломов. Результаты крупных проспективных исследований свидетельствуют о том, что наиболее эффективными мероприятиями в этом плане являются: назначение препаратов кальция и витамина Д, ношение бедренных протекторов пожилыми пациентам с высоким риском падений, а также применение фармакотерапии ОП . В настоящее время помимо постменопаузального и сенильного ОП роль дефицита витамина Д убедительно доказана в формировании большого количества заболеваний и синдромов (Таблица 1) :

Таблица 1 – Состояния и заболевания, обусловленные дефицитом и избытком витамина Д.

Дефицит витамина д у женщин 142

Наиболее известен и хорошо изучен дефицит поступления витамина Д с пищей или недостаточной инсоляцией в детском возрасте, обуславливающий развитие рахита, у взрослых – остеомаляции. Одним из проявлений синдрома мальабсорбции является нарушение всасывания витамина Д и кальция. При различных формах гипопаратиреоза имеет место гипокальциемия, гипофосфатемия и снижение содержания витамина Д . 

Историческая справка.
История открытия витамина Д берет начало в 1913 году в США (штат Висконсин), где сотрудниками лаборатории по изучению сельскохозяйственной продукции во главе с Е. McCollum в рыбьем жире был обнаружен «жирорастворимый фактор роста», способный оказывать лечебный эффект при рахите, повышать минерализацию костей, который впоследствии был назван «витамином Д». Однако выделить витамин Д1 (эргостерин) стало возможным лишь в 1924 году, когда А.Гесс и М. Вейншток синтезировали его из растительных масел путем воздействия ультрафиолетовых лучей длиной волны 280–310 нм .
Одновременно был установлен факт образования витамина Д под влиянием ультрафиолетового облучения и выявлено его положительное влияние на метаболизм кальция и фосфора. Признанием научных заслуг ученых стало присуждение A.Windaus в 1928 году Нобелевской премии по химии за цикл работ по выделению витамина Д и установлению строения растительных стеролов .

Дефицит витамина д у женщин 40

В последующем проводились углубленные исследования в области изучения биологических свойств и метаболизма витамина Д, роли его дефицита в развитии метаболических остеопатий (различные формы ОП, остеомаляции, остеодистрофии при хронической почечной недостаточности). Кроме того, большое количество экспериментальных и клинических данных свидетельствует о роли дефицита витамина Д, как важного фактора риска в развитии артериальной гипертензии, ряда онкологических заболеваний (рак молочной и предстательной железы, толстого кишечника), аутоиммунной патологии (сахарный диабет, рассеянный склероз, ревматоидный артрит), ряда инфекций (туберкулез) .

В результате научных исследований была обоснована необходимость применения препаратов нативного витамина Д и содержащих его продуктов в профилактической медицине. Интерес к проблеме дефицита витамина Д интенсифицировал работы в области изучения его метаболизма, рецепции, генетических аспектов при различных заболеваниях. Полученные данные позволили создать на основе природного витамина Д, его аналогов и производных новые лекарственные средства с заданными фармакологическими свойствами .

Метаболизм, роль витамина Д в регуляции метаболических процессов
В последние десятилетия сформировано представление о витамине Д как о стероидном прегормоне, превращающемся в организме в активный метаболит – Д-гормон, обладающий наряду с мощным регулирующим влиянием на обмен кальция рядом других важных биологических функций. Под термином «витамин Д» объединяют группу сходных по химическому строению двух форм витамина: Д2 и Д3.
Витамин Д2 (эргокальциферол) поступает в организм с пищей и содержится преимущественно в продуктах растительного происхождения (злаковые растения, рыбий жир, сливочное масло, молоко, яичный желток), он относится к числу жирорастворимых витаминов и в организме метаболизируется с образованием производных, обладающих сходным с витамином Д3 действием. Его применяют в медицине для профилактики и лечения рахита у детей, для уменьшения гипокальциемии при хронической почечной недостаточности и лечения тяжелых форм мальабсорбции кальция .
Содержание витамина Д3 (колекальциферола) меньше зависит от поступления извне, преимущественно он образуется из находящегося в коже предшественника (провитамина Д3) под влиянием солнечного света. Когда все тело подвергается воздействию солнечных лучей в дозе, вызывающей легкую эритему, содержание витамина Д3 в крови увеличивается так же, как после приема внутрь 10 000 МЕ витамина Д3 . При этом концентрация 25(ОН)D может достигать 150 нг/мл без какого-либо отрицательного влияния на обмен кальция. Необходимость профилактического назначения витамина Д3 возникает только тогда, когда отмечается недостаточная инсоляция. С возрастом способность кожи производить витамин Д3 уменьшается, после 65 лет она может снижаться более, чем в 4 раза . Для проявления физиологической активности витамин Д3 в организме подвергается превращениям в печени и почках в активный метаболит кальцитриол – 25(ОН)- витамин D (Рисунок 1) :
Кальцитриол – биологически активная форма витамина Д, образующаяся при гидроксилировании в печени, а затем в почках витаминов Д2 и Д3 . Регуляция синтеза кальцитриола в почках является непосредственной функцией циркулирующего в крови ПТГ, на концентрацию которого в свою очередь по механизму обратной связи оказывают влияние как уровень самого активного метаболита витамина Д3, так и концентрация ионизированного кальция в плазме крови . В кишечнике витамин Д3 осуществляет регуляцию активного всасывания поступающего с пищей кальция – процесса, почти полностью зависящего от действия этого гормона, а в почках он наряду с другими кальциемическими гормонами регулирует реабсорбцию кальция в петле Генле. Кальцитриол стимулирует активность остеобластов и способствует минерализации костного матрикса. Вместе с тем он увеличивает активность и число остеокластов, что стимулирует костную резорбцию . Однако имеются также данные, свидетельствующие о том, что под его влиянием происходит подавление имеющейся повышенной костной резорбции. Активные метаболиты витамина Д3 способствуют формированию микромозолей в костях и заживлению микропереломов, что повышает прочность и плотность костной ткани .

Читайте так же:  Витамины для кормящих мам какие
Видео (кликните для воспроизведения).

Регуляция фосфорно-кальциевого обмена. 1, ά, 25-дигидроксивитамин D3 (1ά,25(OH)2D3, кальцитриол, Д-гормон) вместе с ПТГ и кальцитонином традиционно объединяют в группу кальцийрегулирующих гормонов, важной функцией которых является поддержание в плазме крови физиологического уровня кальция за счёт как прямого, так и опосредованного влияния на органы-мишени .

Каждый из кальцийтропных гормонов влияет также на абсорбцию и метаболизм фосфора. Кроме поддержания кальциевого гомеостаза 1 ά, 25-дигидроксивитамин D3 воздействует также на ряд систем организма, таких как иммунная и кроветворная, регулирует рост и дифференцировку клеток (Рисунок 2) :

Регуляция кальциевого гомеостаза — одна из основных и наиболее подробно изученных функций, реализация, которой осуществляется главным образом на уровне трёх органов мишеней – кишечника, почек и скелетной системы.[4]

Дефицит витамина д у женщин 92

Регуляция процессов костного ремоделирования с участием витамина Д осуществляется как непосредственно, так и опосредованно. Остеокласты не имеют рецепторов к витамину Д (PBД) и поэтому являются объектом его непрямых эффектов. Действие кальцитриола проявляется на стадии остеокластогенеза и заключается, с одной стороны, в стимуляции созревания и дифференцировки клеток-предшественников ОК и их превращения в моноциты, а с другой – в регуляции дифференцировки ОК, за счёт механизмов, в которых участвуют другие клетки костной ткани-ОБ, имеющие PBД . Опосредованное действие Д-гормона осуществляется за счёт активации местных пептидных биологически активных факторов, образующихся в костной ткани (Таблица 2) :

Таблица 2 – Локализация рецепторов к витамину Д

Действие Д-гормона проявляется во влиянии на дифференцировку и пролиферацию клеток скелетных мышц, а так же и в реализации кальцийзависимых механизмов, являющихся одними из центральных в процессе мышечного сокращения .[1]

Фермент 25(OH)D — 1 ά- гидроксилаза и PВД были обнаружены в клетках иммунной системы. Эффекты 1 ά, 25(OH)2D3 и его аналогов в отношении иммунной системы обычно проявляются при использовании в относительно высоких, фармакологических дозах (концентрациях) и реализуются главным образом на уровне клеток – лимфоцитов и моноцитов/ макрофагов .

Дефицит витамина д у женщин 111

Основы лабораторной диагностики состояния витамин Д системы. Частота встречаемости дефицита витамина Д.

Согласно Клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов 2015 года широкий популяционный скрининг дефицита витамина Д не рекомендуется. Скрининг на дефицит витамина Д показан только пациентам, имеющим факторы риска его развития (Таблица 3) .

Таблица 3 — Группы лиц с высоким риском тяжелого дефицита витамина D, которым показан биохимический скрининг

Дефицит витамина д у женщин 196

Для оценки состояния витамина Д используется определение в сыворотки крови наиболее стабильной формы витамина Д — 25(ОН)D (кальцидиола). 

Сформулированы количественные критерии дефицита витамина Д3 :

  • Адекватные уровни витамина Д определяются при концентрации 25(ОН)D в сыворотке крови более 30 нг/мл (75 нмоль/л)
  • Недостаточность витамина Д – при уровнях 20-30 нг/мл (50-75 нмоль/л)
  • Дефицит витамина Д – при уровне менее 20 нг/мл (50 нмоль/л), 

Рекомендуемые целевые значения 25(ОН)D при коррекции дефицита витамина D составляют 30-60 нг/мл (75-150 нмоль/л) .
Оценка статуса витамина Д должна проводиться путем определения уровней 25(ОН)D в сыворотке крови надежным методом. Рекомендуется проверка надежности используемого в клинической практике метода определения 25(ОН)D относительно международных стандартов (DEQAS, NIST). При определении уровней 25(OH)D в динамике рекомендуется использование одного и того же метода. Определение 25(OH)D после применения препаратов нативного витамина Д в лечебных дозах рекомендуется проводить через как минимум три дня с момента последнего приема препарата .

Измерение уровня 1,25(ОН)2D в сыворотке крови для оценки статуса витамина Д не рекомендуется, но применимо с одновременным определением 25(ОН)D при некоторых заболеваниях, связанных с врожденными и приобретенными нарушениями метаболизма витамина Д и фосфатов, экстраренальной активностью фермента 1α-гидроксилазы .
Результаты эпидемиологических исследований, изучавших состояние витамина Д среди 7 564 постменопаузальных женщин, свидетельствуют о высокой частоте сниженных показателей 25(ОН)D (Рисунок 3) :

Рисунок 3 – Распространенность (%) сниженных уровней витамина Д3 Дефицит витамина д у женщин 133

(25(ОН)D менее 20 нг/мл) среди 7564 женщин с постменопаузальным остеопорозом

Снижение продукции витамина Д ведет также к нарушению нормального функционирования нервно-мышечного аппарата, так как проведение импульсов с двигательных нервов на поперечнополосатую мускулатуру и сократимость последней является кальцийзависимыми процессами. Исходя из этого, дефицит витамина Д вносит свою лепту в нарушение двигательной активности пожилых пациентов, координацию движений и как следствие повышает риск падений .

Клинические проявления дефицита витамина Д в зависимости от степени снижения уровня кальцидиола представлены в таблице 4 .
[2]

Таблица 4 — Интерпретация концентраций 25(OH)D, принимаемая

Синтез витамина Д осуществляется под влиянием ультрафиолетовых лучей и зависит от кожной пигментации, широты расположения региона (Рисунок 4), продолжительности дня, времени года, погодных условий и площади кожного покрова, не прикрытого одеждой .

Зимой, в странах, расположенных на северных широтах (выше 400), большая часть ультрафиолетового излучения поглощается атмосферой, и в период с октября по март синтез витамина Д практически отсутствует.
Другой важный источник витамина Д – пищевые продукты. Особенно богата им жирная рыба, такая как сельдь, скумбрия, лосось, в то время как молочные продукты, яйца содержат небольшое количество витамина (Таблица 5) .
[3]

Таблица 5 – Содержание витамина Д в продуктах питания

Дефицит витамина Д чрезвычайно распространен среди пожилых людей, живущих севернее 40° широты. В частности, данные исследования в Уральском регионе, подтвердили наличие дефицита витамина Д различной степени выраженности у 180 обследованных пациентов (средний возраст 69 лет) в период конец зимы – начало весны. Среди обследованных наиболее тяжелый дефицит выявлен в группе пациентов, перенесших перелом шейки бедра, также отмечено достоверное снижение уровня витамина Д по мере увеличения возраста .

В Республике Беларусь результаты современных исследований по определению содержания витамина Д свидетельствуют об аналогичных тенденциях. Так в работе Э.В. Руденко и соавт. в период с августа по сентябрь 2011 года проведена оценка содержания кальцидиола у 148 женщин в возрасте 49–80 лет (средний возраст 62,00 ± 8,74 года), проживающих в различных городах Беларуси: Минске (центральная часть страны), Могилеве (юго-восточный регион) и Бресте (южный 

Дефицит витамина д у женщин 194

регион). В обследованной выборке у 75 % пост­менопаузальных женщин Беларуси выявлен дефицит витамина D (содержание 25(ОН)D в крови менее 20 нг/мл), при этом были получены статистически значимые различия этого показателя в зависимости от региона проживания: наиболее высокие его значения были зафиксированы у лиц, проживающих в юго-восточном регионе страны, содержание кальцидиола в крови было достоверно выше у лиц, регулярно принимавших препараты витамина Д в течение 6 месяцев перед включением в исследование в дозе не менее 400 МЕ в сутки. Также были выявлены статистически значимые различия антропометрических данных и показателей МПК у постменопаузальных женщин, перенесших и не переносивших низкоэнергетические переломы . Эксперты ВОЗ подчеркивают необходимость разработки глобальной стратегии по контролю над заболеваемостью ОП, выделяя в качестве основных три направления: ранняя диагностика, профилактика и лечение . Стратегия профилактики разрабатывалась с учетом особенностей формирования костной-мышечной системы, ее эволюции в течение жизни, патофизиологии ОП, и заключается в формировании прочного скелета, предотвращение или замедление потерь костной массы и предупреждение переломов . Основной целью профилактики и лечения ОП является снижение частоты переломов. Результаты крупных проспективных исследований свидетельствуют о том, что наиболее эффективными мероприятиями в этом плане являются: назначение препаратов кальция и витамина Д, ношение бедренных протекторов пожилыми пациентам с высоким риском падений, а также применение фармакотерапии ОП . В настоящее время помимо постменопаузального и сенильного ОП роль дефицита витамина Д убедительно доказана в формировании большого количества заболеваний и синдромов (Таблица 1) :

Читайте так же:  Какую аминокислоту будет переносить трнк?

Таблица 1 – Состояния и заболевания, обусловленные дефицитом и избытком витамина Д.

Дефицит витамина д у женщин 142

Наиболее известен и хорошо изучен дефицит поступления витамина Д с пищей или недостаточной инсоляцией в детском возрасте, обуславливающий развитие рахита, у взрослых – остеомаляции. Одним из проявлений синдрома мальабсорбции является нарушение всасывания витамина Д и кальция. При различных формах гипопаратиреоза имеет место гипокальциемия, гипофосфатемия и снижение содержания витамина Д . 

Историческая справка.
История открытия витамина Д берет начало в 1913 году в США (штат Висконсин), где сотрудниками лаборатории по изучению сельскохозяйственной продукции во главе с Е. McCollum в рыбьем жире был обнаружен «жирорастворимый фактор роста», способный оказывать лечебный эффект при рахите, повышать минерализацию костей, который впоследствии был назван «витамином Д». Однако выделить витамин Д1 (эргостерин) стало возможным лишь в 1924 году, когда А.Гесс и М. Вейншток синтезировали его из растительных масел путем воздействия ультрафиолетовых лучей длиной волны 280–310 нм .
Одновременно был установлен факт образования витамина Д под влиянием ультрафиолетового облучения и выявлено его положительное влияние на метаболизм кальция и фосфора. Признанием научных заслуг ученых стало присуждение A.Windaus в 1928 году Нобелевской премии по химии за цикл работ по выделению витамина Д и установлению строения растительных стеролов .

Дефицит витамина д у женщин 40

В последующем проводились углубленные исследования в области изучения биологических свойств и метаболизма витамина Д, роли его дефицита в развитии метаболических остеопатий (различные формы ОП, остеомаляции, остеодистрофии при хронической почечной недостаточности). Кроме того, большое количество экспериментальных и клинических данных свидетельствует о роли дефицита витамина Д, как важного фактора риска в развитии артериальной гипертензии, ряда онкологических заболеваний (рак молочной и предстательной железы, толстого кишечника), аутоиммунной патологии (сахарный диабет, рассеянный склероз, ревматоидный артрит), ряда инфекций (туберкулез) .

В результате научных исследований была обоснована необходимость применения препаратов нативного витамина Д и содержащих его продуктов в профилактической медицине. Интерес к проблеме дефицита витамина Д интенсифицировал работы в области изучения его метаболизма, рецепции, генетических аспектов при различных заболеваниях. Полученные данные позволили создать на основе природного витамина Д, его аналогов и производных новые лекарственные средства с заданными фармакологическими свойствами .

Метаболизм, роль витамина Д в регуляции метаболических процессов
В последние десятилетия сформировано представление о витамине Д как о стероидном прегормоне, превращающемся в организме в активный метаболит – Д-гормон, обладающий наряду с мощным регулирующим влиянием на обмен кальция рядом других важных биологических функций. Под термином «витамин Д» объединяют группу сходных по химическому строению двух форм витамина: Д2 и Д3.
Витамин Д2 (эргокальциферол) поступает в организм с пищей и содержится преимущественно в продуктах растительного происхождения (злаковые растения, рыбий жир, сливочное масло, молоко, яичный желток), он относится к числу жирорастворимых витаминов и в организме метаболизируется с образованием производных, обладающих сходным с витамином Д3 действием. Его применяют в медицине для профилактики и лечения рахита у детей, для уменьшения гипокальциемии при хронической почечной недостаточности и лечения тяжелых форм мальабсорбции кальция .
Содержание витамина Д3 (колекальциферола) меньше зависит от поступления извне, преимущественно он образуется из находящегося в коже предшественника (провитамина Д3) под влиянием солнечного света. Когда все тело подвергается воздействию солнечных лучей в дозе, вызывающей легкую эритему, содержание витамина Д3 в крови увеличивается так же, как после приема внутрь 10 000 МЕ витамина Д3 . При этом концентрация 25(ОН)D может достигать 150 нг/мл без какого-либо отрицательного влияния на обмен кальция. Необходимость профилактического назначения витамина Д3 возникает только тогда, когда отмечается недостаточная инсоляция. С возрастом способность кожи производить витамин Д3 уменьшается, после 65 лет она может снижаться более, чем в 4 раза . Для проявления физиологической активности витамин Д3 в организме подвергается превращениям в печени и почках в активный метаболит кальцитриол – 25(ОН)- витамин D (Рисунок 1) :
Кальцитриол – биологически активная форма витамина Д, образующаяся при гидроксилировании в печени, а затем в почках витаминов Д2 и Д3 . Регуляция синтеза кальцитриола в почках является непосредственной функцией циркулирующего в крови ПТГ, на концентрацию которого в свою очередь по механизму обратной связи оказывают влияние как уровень самого активного метаболита витамина Д3, так и концентрация ионизированного кальция в плазме крови . В кишечнике витамин Д3 осуществляет регуляцию активного всасывания поступающего с пищей кальция – процесса, почти полностью зависящего от действия этого гормона, а в почках он наряду с другими кальциемическими гормонами регулирует реабсорбцию кальция в петле Генле. Кальцитриол стимулирует активность остеобластов и способствует минерализации костного матрикса. Вместе с тем он увеличивает активность и число остеокластов, что стимулирует костную резорбцию . Однако имеются также данные, свидетельствующие о том, что под его влиянием происходит подавление имеющейся повышенной костной резорбции. Активные метаболиты витамина Д3 способствуют формированию микромозолей в костях и заживлению микропереломов, что повышает прочность и плотность костной ткани .

Регуляция фосфорно-кальциевого обмена. 1, ά, 25-дигидроксивитамин D3 (1ά,25(OH)2D3, кальцитриол, Д-гормон) вместе с ПТГ и кальцитонином традиционно объединяют в группу кальцийрегулирующих гормонов, важной функцией которых является поддержание в плазме крови физиологического уровня кальция за счёт как прямого, так и опосредованного влияния на органы-мишени .

Каждый из кальцийтропных гормонов влияет также на абсорбцию и метаболизм фосфора. Кроме поддержания кальциевого гомеостаза 1 ά, 25-дигидроксивитамин D3 воздействует также на ряд систем организма, таких как иммунная и кроветворная, регулирует рост и дифференцировку клеток (Рисунок 2) :

Регуляция кальциевого гомеостаза — одна из основных и наиболее подробно изученных функций, реализация, которой осуществляется главным образом на уровне трёх органов мишеней – кишечника, почек и скелетной системы.[4]

Дефицит витамина д у женщин 92

Регуляция процессов костного ремоделирования с участием витамина Д осуществляется как непосредственно, так и опосредованно. Остеокласты не имеют рецепторов к витамину Д (PBД) и поэтому являются объектом его непрямых эффектов. Действие кальцитриола проявляется на стадии остеокластогенеза и заключается, с одной стороны, в стимуляции созревания и дифференцировки клеток-предшественников ОК и их превращения в моноциты, а с другой – в регуляции дифференцировки ОК, за счёт механизмов, в которых участвуют другие клетки костной ткани-ОБ, имеющие PBД . Опосредованное действие Д-гормона осуществляется за счёт активации местных пептидных биологически активных факторов, образующихся в костной ткани (Таблица 2) :

Читайте так же:  Спортпит для сухой мышечной массы

Таблица 2 – Локализация рецепторов к витамину Д

Действие Д-гормона проявляется во влиянии на дифференцировку и пролиферацию клеток скелетных мышц, а так же и в реализации кальцийзависимых механизмов, являющихся одними из центральных в процессе мышечного сокращения .[1]

Фермент 25(OH)D — 1 ά- гидроксилаза и PВД были обнаружены в клетках иммунной системы. Эффекты 1 ά, 25(OH)2D3 и его аналогов в отношении иммунной системы обычно проявляются при использовании в относительно высоких, фармакологических дозах (концентрациях) и реализуются главным образом на уровне клеток – лимфоцитов и моноцитов/ макрофагов .

Дефицит витамина д у женщин 111

Основы лабораторной диагностики состояния витамин Д системы. Частота встречаемости дефицита витамина Д.

Согласно Клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов 2015 года широкий популяционный скрининг дефицита витамина Д не рекомендуется. Скрининг на дефицит витамина Д показан только пациентам, имеющим факторы риска его развития (Таблица 3) .

Таблица 3 — Группы лиц с высоким риском тяжелого дефицита витамина D, которым показан биохимический скрининг

Дефицит витамина д у женщин 196

Для оценки состояния витамина Д используется определение в сыворотки крови наиболее стабильной формы витамина Д — 25(ОН)D (кальцидиола). 

Сформулированы количественные критерии дефицита витамина Д3 :

  • Адекватные уровни витамина Д определяются при концентрации 25(ОН)D в сыворотке крови более 30 нг/мл (75 нмоль/л)
  • Недостаточность витамина Д – при уровнях 20-30 нг/мл (50-75 нмоль/л)
  • Дефицит витамина Д – при уровне менее 20 нг/мл (50 нмоль/л), 

Рекомендуемые целевые значения 25(ОН)D при коррекции дефицита витамина D составляют 30-60 нг/мл (75-150 нмоль/л) .
Оценка статуса витамина Д должна проводиться путем определения уровней 25(ОН)D в сыворотке крови надежным методом. Рекомендуется проверка надежности используемого в клинической практике метода определения 25(ОН)D относительно международных стандартов (DEQAS, NIST). При определении уровней 25(OH)D в динамике рекомендуется использование одного и того же метода. Определение 25(OH)D после применения препаратов нативного витамина Д в лечебных дозах рекомендуется проводить через как минимум три дня с момента последнего приема препарата .

Измерение уровня 1,25(ОН)2D в сыворотке крови для оценки статуса витамина Д не рекомендуется, но применимо с одновременным определением 25(ОН)D при некоторых заболеваниях, связанных с врожденными и приобретенными нарушениями метаболизма витамина Д и фосфатов, экстраренальной активностью фермента 1α-гидроксилазы .
Результаты эпидемиологических исследований, изучавших состояние витамина Д среди 7 564 постменопаузальных женщин, свидетельствуют о высокой частоте сниженных показателей 25(ОН)D (Рисунок 3) :

Рисунок 3 – Распространенность (%) сниженных уровней витамина Д3 Дефицит витамина д у женщин 133

(25(ОН)D менее 20 нг/мл) среди 7564 женщин с постменопаузальным остеопорозом

Снижение продукции витамина Д ведет также к нарушению нормального функционирования нервно-мышечного аппарата, так как проведение импульсов с двигательных нервов на поперечнополосатую мускулатуру и сократимость последней является кальцийзависимыми процессами. Исходя из этого, дефицит витамина Д вносит свою лепту в нарушение двигательной активности пожилых пациентов, координацию движений и как следствие повышает риск падений .

Клинические проявления дефицита витамина Д в зависимости от степени снижения уровня кальцидиола представлены в таблице 4 .
[2]

Таблица 4 — Интерпретация концентраций 25(OH)D, принимаемая

Синтез витамина Д осуществляется под влиянием ультрафиолетовых лучей и зависит от кожной пигментации, широты расположения региона (Рисунок 4), продолжительности дня, времени года, погодных условий и площади кожного покрова, не прикрытого одеждой .

Зимой, в странах, расположенных на северных широтах (выше 400), большая часть ультрафиолетового излучения поглощается атмосферой, и в период с октября по март синтез витамина Д практически отсутствует.
Другой важный источник витамина Д – пищевые продукты. Особенно богата им жирная рыба, такая как сельдь, скумбрия, лосось, в то время как молочные продукты, яйца содержат небольшое количество витамина (Таблица 5) .
[3]

Таблица 5 – Содержание витамина Д в продуктах питания

Дефицит витамина Д чрезвычайно распространен среди пожилых людей, живущих севернее 40° широты. В частности, данные исследования в Уральском регионе, подтвердили наличие дефицита витамина Д различной степени выраженности у 180 обследованных пациентов (средний возраст 69 лет) в период конец зимы – начало весны. Среди обследованных наиболее тяжелый дефицит выявлен в группе пациентов, перенесших перелом шейки бедра, также отмечено достоверное снижение уровня витамина Д по мере увеличения возраста .

В Республике Беларусь результаты современных исследований по определению содержания витамина Д свидетельствуют об аналогичных тенденциях. Так в работе Э.В. Руденко и соавт. в период с августа по сентябрь 2011 года проведена оценка содержания кальцидиола у 148 женщин в возрасте 49–80 лет (средний возраст 62,00 ± 8,74 года), проживающих в различных городах Беларуси: Минске (центральная часть страны), Могилеве (юго-восточный регион) и Бресте (южный 

Дефицит витамина д у женщин 194

Видео (кликните для воспроизведения).

регион). В обследованной выборке у 75 % пост­менопаузальных женщин Беларуси выявлен дефицит витамина D (содержание 25(ОН)D в крови менее 20 нг/мл), при этом были получены статистически значимые различия этого показателя в зависимости от региона проживания: наиболее высокие его значения были зафиксированы у лиц, проживающих в юго-восточном регионе страны, содержание кальцидиола в крови было достоверно выше у лиц, регулярно принимавших препараты витамина Д в течение 6 месяцев перед включением в исследование в дозе не менее 400 МЕ в сутки. Также были выявлены статистически значимые различия антропометрических данных и показателей МПК у постменопаузальных женщин, перенесших и не переносивших низкоэнергетические переломы [Определение статуса витамина D у женщин постменопаузального возраста, проживающих в различных регионах Республики Беларусь. 
Нами проведено исследование содержания витамина Д у постменопаузальных женщин с СД 2-го типа (n=76) и соответствующей группе контроля (n=53). Отмечена достоверно (c2=31,5; р

Источники:

  1. Основы спортивной охоты; Воениздат — Москва, 2012. — 408 c.
  2. Велла, Марк Атлас анатомии для силовых упражнений и фитнеса / Марк Велла. — М.: АСТ, Астрель, 2015. — 144 c.
  3. Кордас Зеленый стол. Лечебные свойства, кулинарные рецепты / Кордас, Юлия. — М.: Житомир: Вiсник, 1990. — 339 c.
  4. Воробьева, Е.В. Заработная плата в 2003 — 2004 с учетом требований налоговых органов / Е.В. Воробьева. — М.: АКДИ Экономика и жизнь», 2003. — 800 c.
  5. Пушкин, Виктор Гимнастика для спины / Виктор Пушкин. — М.: Эксмо, 2012. — 433 c.
Дефицит витамина д у женщин
Оценка 5 проголосовавших: 1

ОСТАВЬТЕ ОТВЕТ

Please enter your comment!
Please enter your name here